O Ιντιάνα Τζόουνς σε μια συναρπαστική περιπέτεια με Ρώσους κατασκόπους, διπλούς πράκτορες, κρυστάλλινα κρανία με παραφυσικές δυνάμεις, το Ελ Ντοράντο, έναν παλιό φίλο, ένα μεγάλο έρωτα... Το 1546 το κρυστάλλινο κρανίο υποτάσσει τη βούληση και τη σκέψη του Ισπανού εξερευνητή Φρανθίσκο ντε Ορεγιάνα, ο οποίος δολοφονεί τους άντρες του και λίγο αργότερα βρίσκει και ο ίδιος φρικτό θάνατο στα χέρια μιας άγριας φυλής Ινδιάνων. Οδεύοντας προς το τέλος, δεν παύουν να αντηχούν στο κεφάλι του δυο λέξεις: "Πήγαινε πίσω...". Tέσσερις αιώνες μετά, το 1957, ο Iντιάνα Tζόουνς πέφτει θύμα απαγωγής σε έναν αρχαιολογικό χώρο του Γιουκατάν. Aπό κει αρχίζει να ξεδιπλώνεται το κουβάρι μιας συναρπαστικής περιπέτειας...